Estudo revela que mutações em um único gene podem causar doenças mentais.

A genética raramente é tão simples a ponto de um único gene determinar, sozinho, um único desfecho de saúde. Ainda assim, um estudo recente descreve um possível caso raro em que essa regra pode não se aplicar.

Pesquisadores ligaram alterações em apenas um gene, o GRIN2A, a sintomas psiquiátricos, incluindo esquizofrenia de início precoce.

GRIN2A e esquizofrenia de início precoce: o que o estudo sugere

“Os nossos resultados atuais indicam que o GRIN2A é o primeiro gene conhecido que, por si só, pode causar uma doença mental”, afirma o coautor principal Johannes Lemke, geneticista da Universidade de Leipzig, na Alemanha.

Em geral, transtornos de saúde mental - como depressão maior ou esquizofrenia - são considerados condições influenciadas por centenas ou até milhares de variantes genéticas que interagem entre si. No entanto, essa suposição pode não valer em todos os casos.

Evidências recentes apontam com força que mudanças no gene GRIN2A estão associadas à esquizofrenia de início precoce, que surge na infância ou no começo da adolescência, antes da idade em que o transtorno costuma se manifestar.

Uma grande coorte internacional de pacientes com GRIN2A

Com base em um cadastro que reúne a maior coorte mundial de pessoas com alterações em GRIN2A, a equipe conduziu uma investigação internacional para entender os efeitos de mutações nesse gene.

Entre 121 indivíduos com variantes provavelmente causadoras de doença no GRIN2A, os pesquisadores observaram que 25 tinham diagnóstico de algum transtorno mental - incluindo transtornos de humor, de ansiedade, psicóticos, de personalidade ou alimentares.

Em 23 desses 25 casos, a pessoa carregava uma variante nula do GRIN2A, o que sugere que o gene se tornava não funcional.

“Conseguimos demonstrar que certas variantes desse gene estão associadas não apenas à esquizofrenia, mas também a outras doenças mentais”, diz Lemke.

O que chamou a atenção, segundo os autores, é que, quando existe uma alteração em GRIN2A, esses transtornos tendem a aparecer já na infância ou na adolescência - ao contrário do padrão mais comum, em que a manifestação ocorre na vida adulta.

Sintomas psiquiátricos sem outros sinais neurodesenvolvimentais

Tradicionalmente, mutações no GRIN2A são associadas a transtornos do neurodesenvolvimento, como epilepsia ou deficiência intelectual. Mesmo assim, alguns participantes do estudo apresentaram somente sintomas psiquiátricos, sem outros problemas neurodesenvolvimentais evidentes.

Isso reforça a possibilidade de que uma alteração no GRIN2A possa desencadear transtornos mentais isolados de forma precoce, sem necessariamente vir acompanhada de outras condições neurológicas.

Diante disso, os autores concluem que testes genéticos deveriam ser considerados na avaliação diagnóstica de pessoas afetadas, com o objetivo de melhorar a precisão do diagnóstico e, potencialmente, abrir caminho para um tratamento mais personalizado.

Mecanismo biológico e uma pista terapêutica: receptores de glutamato e L-serina

O GRIN2A codifica parte de um receptor de glutamato no cérebro, importante para a atividade excitatória neuronal. Alterações no funcionamento desses receptores já são fortemente associadas à epilepsia e à esquizofrenia.

No estudo, quatro indivíduos haviam sido tratados anteriormente com L-serina, um aminoácido que ativa esses receptores de glutamato e pode ajudar a reduzir crises convulsivas. De forma interessante, os quatro relataram melhoras positivas também no transtorno de saúde mental após o tratamento.

• Um deles deixou de ter alucinações.
  
• Outro apresentou melhora em um transtorno comportamental.
  
• Os dois restantes tiveram remissão de sintomas paranoides e redução na frequência de crises.

Embora o número de pessoas tratadas seja pequeno - o que limita a força das conclusões - o achado sugere que nem todo transtorno psiquiátrico necessariamente surge da combinação complexa de inúmeras variantes genéticas. Em alguns casos, pode haver condições que respondam a intervenções mais direcionadas, de acordo com a diferença genética envolvida.

Implicações para diagnóstico, acompanhamento e aconselhamento

Se a associação entre GRIN2A e transtornos psiquiátricos precoces se confirmar em estudos maiores, a prática clínica pode se beneficiar de uma abordagem mais integrada: psiquiatria, neurologia, genética clínica e psicologia trabalhando em conjunto, sobretudo quando os sintomas começam cedo e o quadro não segue o padrão típico.

Além disso, resultados de testes genéticos podem ter impacto para a família, incluindo decisões sobre rastreamento de sintomas, planejamento de acompanhamento e aconselhamento genético. Esse tipo de informação também exige cuidado com confidencialidade, comunicação clara de incertezas e suporte para reduzir estigma - já que um resultado genético não define a pessoa, mas pode orientar o cuidado.

O que ainda precisa ser esclarecido

Como, exatamente, o gene GRIN2A pode levar ao surgimento desses transtornos ainda é uma questão em aberto e que demanda novas investigações.

O estudo foi publicado na revista Psiquiatria Molecular.