A metformina é receitada a pessoas com diabetes tipo 2 há mais de 60 anos para ajudar a controlar a glicemia, mas, apesar do uso amplo, os cientistas não tinham plena certeza sobre o seu mecanismo de ação.
Um estudo recente indica que o medicamento pode atuar diretamente no cérebro, o que abre espaço para novas abordagens terapêuticas.
Pesquisadores da Faculdade de Medicina Baylor, nos Estados Unidos, mapearam uma via cerebral pela qual o fármaco parece exercer parte do seu efeito - somando-se às ações já conhecidas em processos biológicos de outras regiões do corpo.
Metformina e diabetes tipo 2: do fígado e intestino ao cérebro
“É amplamente aceito que a metformina reduz a glicose no sangue principalmente ao diminuir a produção de glicose pelo fígado. Outros estudos mostraram que ela também age por meio do intestino”, afirma Makoto Fukuda, fisiopatologista da Baylor.
“Voltamos o olhar para o cérebro, pois ele é reconhecido como um regulador central do metabolismo da glicose no organismo inteiro. Investigamos se - e de que forma - o cérebro contribui para os efeitos antidiabéticos da metformina.”
Veja o vídeo abaixo para um resumo das descobertas.
O caminho cerebral: Rap1 no hipotálamo ventromedial (VMH)
Trabalhos anteriores, conduzidos por parte da mesma equipa, já tinham apontado que uma proteína cerebral chamada Rap1 influencia o metabolismo da glicose, em especial numa região conhecida como hipotálamo ventromedial (VMH).
No estudo de 2025, testes em ratos mostraram que a metformina chega ao VMH e ajuda a combater a diabetes tipo 2 ao, na prática, “desligar” a Rap1.
Quando os cientistas criaram ratos sem Rap1, a metformina deixou de produzir efeito numa condição semelhante à diabetes - embora outros medicamentos continuassem funcionando.
Isso representa uma evidência forte de que a metformina também atua no cérebro, por um mecanismo distinto daquele observado com outras terapias.
Neurónios SF1: as células do VMH associadas ao efeito da metformina
A equipa conseguiu ainda observar com detalhe quais neurónios estavam a responder ao fármaco. Mais adiante, isso pode permitir tratamentos mais precisos, desenhados para atingir diretamente essas células.
“Também investigamos quais células no VMH participam da mediação dos efeitos da metformina”, diz Fukuda.
“Descobrimos que os neurónios SF1 são ativados quando a metformina é introduzida no cérebro, o que sugere que eles estejam diretamente envolvidos na ação do medicamento.”
O que já se sabia sobre a metformina - e o que muda com essa hipótese
Conhecida por ser duradoura e relativamente acessível, a metformina ajuda a controlar sintomas da diabetes tipo 2 ao reduzir a glicose produzida pelo fígado e ao aumentar a eficiência com que o corpo usa a insulina.
Agora, a hipótese é que ela muito provavelmente atue também por via cerebral, além do fígado e do intestino.
Ainda será necessário demonstrar o mesmo em estudos com seres humanos; porém, se isso for confirmado, pode tornar-se possível encontrar estratégias para potencializar os efeitos da metformina e aumentar a sua potência terapêutica.
“Esses resultados abrem caminho para desenvolver novos tratamentos para diabetes que atinjam diretamente essa via no cérebro”, afirma Fukuda.
“Além disso, a metformina é conhecida por outros benefícios à saúde, como desacelerar o envelhecimento do cérebro. Pretendemos investigar se essa mesma sinalização cerebral via Rap1 explica outros efeitos bem documentados do medicamento no cérebro.”
Uma consequência natural dessa linha de investigação é explorar se futuras terapias poderiam modular o eixo VMH–Rap1 com maior seletividade, o que, em teoria, permitiria benefícios com doses menores ou com menos impacto em outros tecidos. Também pode estimular pesquisas sobre como o fármaco atinge o cérebro - por exemplo, quais características favorecem a sua chegada às regiões relevantes e em que concentrações isso ocorre.
Envelhecimento, cérebro e outros possíveis benefícios associados
Essas conclusões também se conectam a estudos que já haviam indicado que o mesmo medicamento pode retardar o envelhecimento cerebral e melhorar a longevidade. Com uma compreensão mais refinada de como a metformina funciona, é possível que, no futuro, ela seja considerada para um conjunto mais amplo de aplicações.
Em geral, a metformina é vista como mais segura do que outras opções para diabetes tipo 2, mas efeitos adversos são frequentes: problemas gastrointestinais - como náusea, diarreia e desconforto abdominal - podem atingir até 75% de quem usa o medicamento. Outros desfechos indesejados podem surgir em associação com condições como comprometimento renal, que também elevam riscos para a saúde.
A metformina também é classificada como uma geroterapêutica: um fármaco capaz de desacelerar diferentes processos de envelhecimento no corpo. Como exemplo, já se observou que ela pode limitar danos ao ADN e favorecer atividades gênicas associadas a vida longa.
Estudos anteriores também sugeriram que a metformina pode reduzir o desgaste no cérebro e até diminuir o risco de COVID longa.
Evidência em mulheres pós-menopausa e comparação com sulfonilureia
Um estudo de 2025 com mais de 400 mulheres pós-menopausa comparou os efeitos da metformina com os de outro medicamento para diabetes, uma sulfonilureia.
No grupo que recebeu metformina, calculou-se um risco 30% menor de morrer antes dos 90 anos em comparação com o grupo sulfonilureia, reforçando o potencial do fármaco em reduzir efeitos relacionados ao envelhecimento.
Compreender como o medicamento impacta o corpo humano como um todo pode ajudar especialistas a decidir sobre o seu uso para além da diabetes e, ao mesmo tempo, oferecer pistas para melhorar ainda mais a segurança.
“Essa descoberta muda a forma como pensamos sobre a metformina”, diz Fukuda. “Ela não está apenas agindo no fígado ou no intestino - também atua no cérebro.”
“Descobrimos que, enquanto fígado e intestinos precisam de concentrações altas do medicamento para responder, o cérebro reage a níveis muito mais baixos.”
A pesquisa foi publicada na revista Avanços da Ciência.
Uma versão anterior deste artigo foi publicada em setembro de 2025.
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